Sommaire de décision réglementaire portant sur Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 (tozinaméran / famtozinaméran)

L’objet de cette demande est d’obtenir l’autorisation de prolonger l’utilisation d’une formulation de vaccins à base d’ARNm, Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5, ayant deux composants ARNm du SRAS-CoV2 (souche originale [Comirnaty] et sous-lignées d’Omicron BA.4/BA.5) en quantités égales dans une dose de 10 mcg (pour les sujets de 5 à 11 ans) et de 30 mcg (pour les sujets de 12 ans ou plus) en tant que série primaire à deux doses. Le régime posologique suggéré était celui d’un intervalle de trois semaines entre les doses.

L’innocuité et l’efficacité d’une série primaire à deux doses de Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 chez les sujets âgés de 5 ans ou plus sont établies sur les éléments suivants pris dans le contexte épidémiologique actuel :

• Innocuité et efficacité de la série primaire du vaccin Comirnaty chez les sujets âgés de 5 ans ou plus.

• Données préalables d’innocuité pour les sujets âgés de ≥5 ans à <12 ans du groupe 2, sous-étude D, de l’étude C4591048 après avoir reçu le vaccin Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 à une dose de 10 mcg en dose de rappel (quatrième dose).

• Données préalables d’immunogénicité et d’innocuité obtenues auprès de sujets de la cohorte 2 (12 ans ou plus) et de la cohorte 3 (18 ans ou plus) de l’étude C4591044 après avoir reçu le vaccin Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 de 30 ou 60 mcg en dose de rappel (quatrième dose).

• Données cliniques issues des études portant sur une dose de rappel du vaccin Comirnaty Original/Omicron BA.1 à une dose de 30 mcg chez les adultes de plus de 55 ans.

• Estimation des taux de séroprévalence existants.

• Données précliniques.

Comirnaty Original

On a beaucoup caractérisé l’innocuité et l’immunogénicité de la série primaire de Comirnaty Original chez les sujets âgés de 5 ans ou plus dans plusieurs études cliniques menées dans le monde entier. On a déjà transmis ces données à Santé Canada pour appuyer l’autorisation de Comirnaty Original en tant que série primaire à deux doses. Pour plus de renseignements, veuillez consulter le sommaire de décision réglementaire (Règlement sur les aliments et drogues) daté du 16 septembre 2021 pour Comirnaty Original.

Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5

Étude C4591044

On a fourni les données cliniques provisoires d’innocuité et d’immunogénicité, un mois après la dose de l’étude C4591044 (cohortes deux et trois) d’une dose de rappel de Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 en réponse aux conditions cliniques n^o 5 a et b émises le 7 octobre 2022. L’étude C4591044 est une étude de phase II/III, interventionnelle, randomisée et contrôlée, portant sur l’innocuité, la tolérance et l’immunogénicité des vaccins candidats bivalents BNT162b à base d’ARN en tant que dose de rappel chez des sujets en bonne santé ayant déjà reçu le vaccin contre la COVID-19, ce qui inclut l’évaluation de l’innocuité, de la tolérance et de l’immunogénicité du vaccin Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 chez des sujets âgés de 12 ans ou plus.

Une analyse des données d’immunogénicité de l’étude C4591044 de la cohorte 2 et des cohortes 2 et 3 agencées pour les sujets ayant déjà reçu le vaccin Comirnaty et une dose de rappel (quatrième dose) de Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 à une dose de 30 ou 60 mcg a révélé une réponse immunitaire relativement robuste contre Omicron BA.4/BA.5. La moyenne géométrique des titres (MGT) des sous-lignées BA.4 et BA.5 d’Omicron (intervalle de confiance [IC] à 95 %) dans la population d’immunogénicité évaluable (aux doses de 30 mcg et 60 mcg) était nettement plus faible avant la vaccination qu’un mois après la quatrième dose. Les analyses de sensibilité ont montré que les MGT de BA.4 et BA.5 avant et après la vaccination étaient plus élevés chez les sujets qui étaient positifs au départ par rapport à ceux qui étaient négatifs au départ, et ce, dans tous les groupes d’âge et de vaccination. Les analyses de sous-groupes ont montré que le vaccin Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 a suscité une réponse immunitaire robuste contre BA.4 et BA.5 dans tous les groupes d’âge et que la réponse était plus marquée que dans les groupes correspondants recevant le vaccin Comirnaty Original/Omicron BA.1 (MGT [avec un intervalle de confiance à 95 %]). Les réponses immunitaires contre les sous-lignées d’Omicron (BA.4.6, BA.2.75.2 et BQ.1.1) étaient également plus élevées que celles du vaccin Comirnaty, tandis que les réponses immunitaires contre le variant XBB d’Omicron étaient limitées.

La prédominance du vaccin Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 a été atteinte à une dose de 30 mcg par rapport au vaccin Comirnaty Original à une dose de 30 mcg dans le groupe d’âge de plus de 55 ans de la sous-étude E, de l’étude C4591031, à l’égard des titres neutralisants contre Omicron BA.4/BA.5. La non-infériorité basée sur la séroréaction d’Omicron BA.4/BA.5 a aussi été atteinte et la réponse immunitaire contre la souche de référence selon les méthodes de la moyenne géométrique dans le groupe d’âge de 55 ans ou plus. On a également respecté la non-infériorité de la réponse de l’anti-Omicron BA.4/BA.5 fondée sur les méthodes de la moyenne géométrique et la séroréaction pour le vaccin Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 à une dose de 30 mcg chez les sujets âgés de 18 à 55 ans par rapport aux sujets âgés de 55 ans ou plus dans le vaccin Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 à une dose de 30 mcg. Ces données cliniques confirment l’efficacité du vaccin bivalent adaptée à BA.4/5.

Ces données préliminaires montrent qu’une dose de rappel (quatrième dose) de 30 mcg du vaccin Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 a produit des titres neutralisants précis plus élevés pour BA.4 et BA.5 et des titres neutralisants de la souche de référence numériquement plus élevés un mois après la vaccination dans les deux groupes d’âge, soit 18 à 55 ans et 55 ans ou plus, par rapport à un groupe de comparaison adulte de la sous-étude E, de l’étude C4591031 (55 ans ou plus) qui a reçu une dose de rappel du vaccin Comirnaty Original avec un dosage de 30 mcg. Il n’existe actuellement aucun corrélat immunologique de protection défini pour la COVID-19, de sorte qu’il n’est pas possible de déterminer la pertinence des différences de titres numériques en matière d’effets sur la prévention d’une maladie grave ou toute autre maladie clinique. Un mois après la quatrième dose, ces données d’immunogénicité ont été jugées comme étant, tout au plus, marginalement favorables en tant que démonstration du bien-fondé de l’indication recherchée.

Les données sur la réactogénicité ont été analysées sept jours après la dose et celles sur les événements indésirables (EI), un mois après pour les sujets de la cohorte 2. Habituellement, le modèle de réactogénicité (y compris la fréquence et la gravité) d’une dose de rappel du vaccin Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 était semblable au modèle de réactogénicité du vaccin bivalent Comirnaty Original/Omicron BA.1 et à celui du vaccin Comirnaty Original dans la tranche d’âge concernée. Rappelons-le, la réactogénicité était plus élevée chez les sujets plus jeunes.

En réponse à la condition clinique n^o 5 a et publiée le 7 octobre 2022, les données cliniques intermédiaires d’innocuité un mois après la dose de l’étude C4591044 (cohorte 2 [date limite le 12 octobre 2022] et cohorte 3 [date limite le 31 octobre 2022]) d’une dose de rappel du vaccin Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 ont été dévoilées.

Cohorte numéro 2 

Dans son ensemble, le modèle de réactogénicité dans les sept jours après avoir reçu le vaccin Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 était semblable à celui déjà constaté en relation avec des doses de rappel du vaccin Comirnaty Original/Omicron BA.1 et du vaccin Comirnaty Original dans les groupes d’âge concernés avec la même dose. Une dépendance à la dose pour la réactogénicité a été observée. On a signalé un seul effet indésirable grave de dyspnée chez un sujet âgé de 55 ans ou plus ayant reçu une dose de 30 mcg.

On a déclaré les manifestations cliniques inhabituelles d’intérêt particulier (MCIIP) suivantes : lymphadénopathie (n = 2), éruption cutanée (n = 1), dyspnée (n = 2), ecchymose (n = 1), arthralgie (n = 1). Aucun MCIIP de la myocardite ou de la péricardite n’a été rapporté.

Cohorte numéro 2 combinée (groupes 2 et 4) et cohorte numéro 3

Le modèle de réactogénicité locale et systémique rapporté dans les sept jours après avoir reçu le vaccin Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 était communément semblable à celui observé en rapport avec le vaccin Comirnaty Original/Omicron BA.1 et du vaccin Comirnaty Original dans les groupes d’âge respectifs au dosage de 30 mcg. La fréquence des effets tend à être plus faible chez les sujets âgés de 55 ans ou plus. On a seulement signalé deux MCIIP : l’arthralgie (n = 1) et la lymphadénopathie (n = 1). Dans l’ensemble, aucun nouveau problème d’innocuité n’a été détecté; cependant, la taille réduite de l’échantillon et la courte durée du suivi (un mois) ne permettent pas de quantifier la fréquence des EI. Par conséquent, le lien de causalité ne peut être établi; les données d’innocuité obtenues sur une période de suivi plus longue sont soumises aux conditions générales en vigueur et la surveillance après la mise en marché doit se poursuivre.

Étude C4591048

On a fourni les données d’innocuité un mois après la dose pour les sujets âgés de 5 à 12 ans du groupe 2 – de la sous-étude D, de l’étude C4591048 après avoir reçu le vaccin Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 à une dose de 10 mcg comme dose de rappel (quatrième dose) en réponse à la condition clinique n^o 1 émise le 9 décembre 2022.

L’étude C4591048 est une étude de phase 1/2/3, qui examine l’innocuité, la tolérance et l’immunogénicité d’un vaccin candidat bivalent à base d’ARN BNT162b2. Les données de réactogénicité et d’EI un mois après la dose (n = 113; date de clôture des données : le 25 novembre 2022) chez les sujets âgés de 5 à 12 ans du groupe 2, du sous-étude D qui ont reçu une deuxième dose de rappel (quatrième dose; le délai médian depuis la dernière dose était de cinq mois et demi) du vaccin Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 à une dose de 10 mcg ont été transmises et le résultat satisfait en partie la condition clinique n^o 1 du 9 décembre 2022. Le modèle des réactions locales et générales rapportées dans les sept jours après avoir reçu le vaccin Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 était bien souvent similaire à celui observé préalablement lors de l’administration d’une dose de rappel (troisième dose) de Comirnaty Original. La médiane d’apparition des réactions indésirables locales était de 1 à 2 jours et de 2 à 4 jours pour les réactions indésirables systémiques; la plupart des effets étaient légers ou modérés, et l’on n’a rapporté aucune réaction indésirable de grade quatre. Au total, quatre (3,5 %) sujets ont signalé un EI dans le mois suivant l’administration de leur dose. Aucun effet indésirable grave ou EI menaçant la vie d’une personne n’a été rapporté, et pas davantage d’abandon pour cause d’EI ou de décès. Un seul MCIIP (lymphadénopathie) a été signalé. Dans l’ensemble, on n’a relevé aucun nouveau problème d’innocuité; il convient toutefois de souligner que la taille de l’échantillon est trop petite pour qu’on y décèle une quelconque tendance en matière d’innocuité.

Le profil de réactogénicité (dans les sept jours après avoir reçu la dose) était relativement cohérent et comparable d’un vaccin à l’autre.

Sous-étude D et sous-étude E de l’étude C4591031, cohorte 2

On a également fourni les données de référence d’un essai clinique en cours, C4591031 (sous-étude E). La sous-étude E, de l’étude C4591031, est une étude randomisée, à l’insu des observateurs, conçue pour évaluer l’innocuité, la tolérance et l’immunogénicité d’une dose élevée du vaccin Comirnaty Original (dose de 60 mcg), d’une dose élevée du vaccin Comirnaty Original/Omicron BA.1 (dose de 60 mcg), et d’une dose élevée du vaccin Comirnaty Original et du vaccin Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 à une dose de 60 mcg (30 mcg chacun), administrée en dose de rappel (quatrième dose). Environ 1 920 sujets âgés de 55 ans ou plus et 990 sujets âgés de 18 à 55 ans ayant reçu trois doses antérieures de BNT162b2 (doses de 30 mcg), la plus récente ayant été reçue de 5 et 12 mois avant la randomisation, ont été recrutés. Seules les données intermédiaires concernant les sujets âgés de 55 ans ou plus ont été fournies.

Des données secondaires favorables provenant de sujets âgés de 18 à 55 ans (n = 640) dans le sous-étude D, de l’étude C4591031, de la cohorte 2, qui ont eu un suivi médian d’un mois et quatre jours après une dose de rappel (quatrième dose) ont démontré que le profil d’innocuité du vaccin Comirnaty monovalent codant pour la souche Omicron à une dose de 30 mcg et du vaccin Comirnaty original à une dose de 30 mcg jusqu’à un mois après avoir reçu la quatrième dose du vaccin était convenable et cohérent avec les résultats déjà rapportés dans les essais cliniques pour le vaccin Comirnaty Original à une dose de 30 mcg dans ce groupe d’âge. Des données d’appui supplémentaire provenant de sujets âgés de 55 ans ou plus (n = 1 840) ayant reçu le vaccin Comirnaty Original, le vaccin Comirnaty monovalent codant pour la souche Omicron ou le vaccin Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 à une dose de 30 mcg ou de 60 mcg en dose de rappel (quatrième dose) n’ont pas permis de déceler de nouveaux problèmes liés à l’innocuité.

Les données d’innocuité cumulées avec des vaccins monovalents et bivalents administrés en doses de rappel chez des individus âgés de 12 ans ou plus ont montré une fréquence légèrement plus élevée de réactogénicité pour les vaccins codants pour le variant préoccupant (VP) par rapport aux vaccins codants pour la souche ancestrale seule (Comirnaty); néanmoins, cette légère différence n’est pas statistiquement significative et l’on ne l’a pas jugée cliniquement révélatrice. Dans l’ensemble, les données d’innocuité accumulées avec les vaccins monovalents et bivalents de Comirnaty suggèrent que les profils d’innocuité du vaccin Comirnaty, du vaccin Comirnaty Original/Omicron BA.1 et du vaccin Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 (série primaire ou doses de rappel) sont comparables dose par dose et calendrier vaccinal par calendrier vaccinal.

Dans l’ensemble, les résultats indiquent que la souche du vaccin Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 fournit une meilleure réponse immunitaire que les sous-lignées BA.4 et BA.5 d’Omicron. Les études de post-commercialisation sont censées apporter une confirmation supplémentaire de la réponse immunitaire lorsqu’on utilise le vaccin comme série primaire. Ces études n’ont pas mis en évidence de nouveaux problèmes d’innocuité par rapport au vaccin Comirnaty Original actuellement autorisé. Il n’y a pas eu de décès ni de MCIIP, y compris des cas de myocardite ou de péricardite. Les préoccupations d’innocuité restent les mêmes que celles mentionnées sur l’étiquette du vaccin Comirnaty Original.

Estimation des taux de séroprévalence existants

Les données cumulées sur la protection comparative de l’immunité par rapport à une infection antérieure uniquement, à la vaccination seulement et à l’immunité hybride indiquent que les sujets dotés d’une immunité hybride bénéficient de la protection la plus importante et la plus durable. Dans l’ensemble, l’accumulation rapide de données épidémiologiques et immunogénétiques relatives à la protection hybride contre l’infection par Omicron suggère que l’immunisation active des sujets ayant déjà contracté une infection hétérologue par le SRAS-CoV-2 offre la meilleure protection contre les conséquences graves de toute nouvelle infection par des sous-lignées d’Omicron.

Données précliniques

Les études précliniques associées à l’approbation du vaccin Comirnaty Original sont jugées comme une preuve de concept pour la présente autorisation. En outre, le commanditaire a fourni des données à jour pour deux études précliniques qui ont évalué l’immunogénicité des vaccins appariés au variant d’Omicron en tant que série primaire à deux doses chez des souris de laboratoire. Ces données révèlent que deux doses intramusculaires du vaccin monovalent Omicron appariées au variant provoquent une forte réponse en anticorps neutralisants contre les sous-lignées d’Omicron, la réponse la plus importante ayant été observée chez la cible appariée au variant et la réponse réduite chez la souche de référence. Les vaccins bivalents contre BA.4 et BA.5 appariés aux variants ont suscité une forte réponse d’anticorps neutralisants à large spectre envers tous les variants d’Omicron, ainsi qu’envers la souche de référence. Les vaccins monovalents et bivalents du variant apparié ont produit une fréquence élevée de cellules T CD8+ et de cellules T CD4+ explicite du sommet, comme l’a montré la cytométrie de flux, avec une coloration des cytokines intracellulaires indiquant une réponse basée sur le TH1. L’ampleur de la réponse des cellules T polyclonales était semblable pour les souches de référence et les sous-lignées BA.4 et BA.5 d’Omicron, ce qui démontre que cette réponse n’est pas modifiée par les mutations spécifiques au variant. Ces données sont cohérentes avec la documentation actuelle.

Dans l’ensemble, ces données précliniques montrent que les vaccins bivalents contre BA.4 et BA.5 appariées aux variants offrent une portée plus large en anticorps neutralisants chez les animaux de laboratoire par rapport aux vaccins monovalents lorsqu’on les utilise en tant que série primaire à deux doses, ainsi qu’une réponse spécifique au pic et à réaction croisée de la cellule B plus importante lorsqu’ils sont employés en tant que dose de rappel chez des souris de laboratoire ayant déjà reçu un vaccin. Les données précliniques mises à jour présentées ici ne révèlent aucun nouveau problème d’innocuité et sont favorables à l’utilisation du vaccin bivalent spécifique aux sous-lignées BA.4 et BA.5 dans le cas d’une série primaire de deux doses.

Plan de gestion des risques (PGR)

Un plan de gestion des risques (PGR) mis à jour et un addenda canadien au PGR ont été inclus à la présentation pour étendre l’indication actuellement approuvée de Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 pour inclure une série de primovaccination de deux doses pour les personnes âgées de 5 ans et plus. Le PGR est conçu pour décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, pour présenter le plan de surveillance et, au besoin, pour décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire au minimum les risques associés au produit. Après examen par la Direction des produits de santé commercialisés (DPSC), le PGR a été jugé acceptable et a permis de déterminer des activités de surveillance appropriées (pharmacovigilance) et des mesures d’atténuation des risques en fonction du profil d’innocuité connu de Comirnaty (original) en tant que série de primovaccination et Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 en tant que dose de rappel. Cela comprenait la présentation des renseignements dans la monographie de produit et l’identification des populations pour lesquelles plus de données sont nécessaires. Le PGR sera mis à jour afin de tenir compte des renseignements supplémentaires en matière d’innocuité au fur et à mesure qu’ils sont recueillis. En plus des exigences réglementaires relatives à la surveillance post-commercialisation, des conditions ont été imposées pour la soumission des rapports périodiques de pharmacovigilance (RPPV), des rapports périodiques d’évaluation des avantages et des risques (RPEAR) et des mises à jour pour le PGR à Santé Canada. Les résultats liés à l’innocuité et à l’efficacité des études en cours et prévues seront présentés au fur et à mesure qu’ils seront disponibles.

Conclusion

Sur la base de l’ensemble des renseignements disponibles, on juge le profil des avantages et des risques du vaccin Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 en tant que série primaire à deux doses comme bénéfique chez les sujets âgés de 5 ans ou plus.

Pour de plus amples renseignements sur le vaccin Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5, veuillez consulter la monographie du vaccin, approuvée par Santé Canada et accessible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.